I oktober 1939 gav Hitler sin dåvarande livläkare, Dr Karl Brandt, och ledaren för Führerkansliet, Philip Bouhler, i uppdrag att förbereda ett program där läkare gavs mandat att avliva fysiskt och psykiskt handikappade människor som var intagna på sjukhus och kliniker. Dessa ansågs vara obotligt sjuka eller bar på ärftliga sjukdomar som på sikt hotade den ariska rasens fortbestånd och motståndskraft och var en (ekonomisk) börda för staten. Man ansåg också att man gjorde dessa människor en tjänst genom att låta dem dö istället för att leva ett ovärdigt liv. Uppdraget skrevs och signerades av Hitler på dennes personliga brevpapper och daterades tillbaka till den 1 september, 1939, dagen då kriget bröt ut. 

Administration, planering och genomförande lades under Führerkansliet och skedde i nära samarbete med inrikesministeriet. Dess huvudkontor förlades i en byggnad på Tiergartenstrasse 4 i Berlin och kom därefter att kallas för T-4 programmet. Den person som kom att organisera det hela var Viktor Brack. Redan på sommaren 1939 hade registrering och mord på handikappade barn påbörjats på olika barnsjukhus eller barnavdelningar. Samtidigt pågick förberedelserna att utöka dessa barmhärtighetsmord (eutanasi) på vuxna människor och när kriget brutit ut kunde det ske i skuggan av kriget. 

Efter invasionen av Polen började tyskarna att mörda polska medborgare som satt på mentalsjukhus i Polen. En del av dessa sköts, andra mördades i gasvagnar där lastbilens motoravgaser leddes in i det hermetiskt täta lastutrymmet var av männsikorna dog av koloxidsförgiftning. I oktober 1939 upprättades en gaskammare i fort VII i Poznan (tyska Posen) där man också mördade polska medborgare som hämtats från mentalsjukhus i Polen.

De ansvariga inom T-4 programmet insåg fördelarna med speciellt upprättade gaskammare (koloxid) eftersom det gav dem möjligheter att mörda i stor skala. Under 1940 och 1941 upprättades därför sex eutanasicentraler för att mörda handikppade människor, Brandenburg, Bernburg, Grafeneck, Sonnenstein, Hartheim och Hadamar. Människorna som mördades hade av T-4 läkare utifrån ett formulär bedömts vara kvalificerade för eutanasi. Någon fysisk undersökning förekom inte. Formulären skickades sedan till en speciell fordonsenhet som hämtade upp patienterna på respektive klinik/sjukhus. Därefter fördes de till en mellanstation (annan klinik) innan de fördes vidare till en eutanasicentral. Patienterna mördades oftast samma dag som de anlände och de kremerades i speciellt upprättade krematorier på platsen. T-4 administration hittade sedan på en falsk dödsorsak och skrev lika falska kondoleansbrev med falska dödsdatum. Både dödsattest och kondoleansbrev underteckandes av T-4 läkare.

Både Hitler och ansvariga inom T-4 var fullt medvetna om att morden på den egna befolkningen var känsligt och inget man kunde gå ut med officiellt. Därför skapade man diverse täckmantlar för att dölja eller vilseleda både befolkning och anhöriga. Men på sikt gick det inte dölja vad som pågick, det var framförallt inflytelserika katolska präster som vid mässor började protestera mot mord på tyska medborgare. Hitler beordrade därför ett officiellt stopp på barmhärtighetsmord i augusti 1941. Detta för att inte missnöjet skulle mynna ut i alltför stora protester nu när kriget mot Sovjetunionen var i full gång. Fram till augusti 1941 hade ca 70 000 tyska medborgare somantingen bar på en ärftlig sjukdom eller led av något psykiskt eller fysiskt handikapp mördats i T-4 programmet. 

Det var främst vuxna som mördades i T-4 programmet, men det innebar inte att barn var skonade. En del barn mördades på samma grunder som vuxna inom T-4 programmet i dess gaskammare. Men det fanns också ett sidospår inom barn eutanasin. På ett trettitotal sjukhus i Tyskland upprättades barnavdelningar dit psykiskt och fysiskt handikappade barn skickades. Efter några veckor mördades dessa främst genom överdosering av lugnade medel. Antalet mördade barn inom barn eutanansin uppskattas till ca 5000.

Det officiella stoppet av T-4 innebar inte att mord på handikappade stoppades. Redan på våren 1941 hade eutanasin spridit sig till koncentrationslägren. Där hade man under ett täcknamn som kallades för 14f13 börjat mörda fysiskt och psykiskt handikappade fångar som inte längre var kapabla att slavarbeta tillsammans med andra oönskade element. Dessa skickades till antingen Bernburg, Hartheim eller Sonnestein som inte hade avvecklats när den officiella eutanasin stoppats. Fram till våren 1943 mördades ca 10 000 fångar från koncentrationslägren under 14f13 programmet. 

Förutom 14f13 programmet skedde också en decentralisering av eutanasin. Om den tidigare "officiella" eutanasin varit centralt styrd från Berlin decentraliserades den nu till ett trettiotal sjukhus. Där gjorde lokala läkare egna bedömningar vilka som skulle mördas. Patienterna mördades på plats, främst genom svält eller mediciner, men en del sköts också i någon närliggande skog. De begravdes senare i omärkta massgravar. Man räknar med att ca 87 000 människor mördades i den decentraliserade eutanasin. Sedan förekom också vad som kallas för speciella eutanasi aktioner i ockuperade områden, där ytterligare ca 50 000 människor dödades. Sammanlagt mördades ca 300 000 människor inom ramen för den nazistiska eutanasin mellan 1939 och 1945.